テセントリク/CBDCA/PTX/BV アテゾリズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ.
近年，多受容体作用抗精神病薬（MARTA）であるオランザピンが，高度および中等度リスク抗がん薬による遅発期での悪心・嘔吐のコントロールに有用であるとの報告が多くなされている。わが国においても臨床試験結果が順次報告されており，欧米でのコンセンサスや，臨床的意義から2017 年6 月から標準的制吐療法に併用として使用できるようになった（→， 参照）。遅発性悪心・嘔吐の制御を行うための有効な薬剤としてわが国でのさらなる研究が期待される。
[PDF] インターバル:21日 カルボプラチン・パクリタキセル療法
女性は男性に比べ催吐リスクが高いことが知られている（→参照）。本邦の呼吸器領域と婦人科領域における制吐療法の第II相試験の報告では，同じカルボプラチンを用いても，アプレピタントを含む3剤制吐療法を用いた場合，全期間嘔吐完全制御割合は，呼吸器領域では8割程度であるのに対し，婦人科領域では6割程度であった。また，婦人科領域の悪性腫瘍でカルボプラチンを用いる際に，第1世代5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンのみを用いた群に比べ，これらにアプレピタントを加えた群では，「“食事や水分も摂れない強い悪心”がない」と「５日間嘔吐なし」の割合がそれぞれ有意に高かった。ただし，副次評価項目として制吐効果をみた研究であり，2,3 日目にはデキサメタゾンが用いられていないという制限がある。
アプレピタントとデキサメタゾンの併用もしくはアプレピタント単独投与の遅発性嘔吐に対する有用性もNCCN ガイドライン2017 や，レビューで示されている。個々の臨床試験では，中等度リスクに対するアプレピタントを含む3 剤の効果をみたランダム化比較試験がある。現在は高度リスクに分類されるAC 療法が約半数含まれている試験であるが，AC 療法以外の中等度リスクにおいても一次評価項目である「5 日間嘔吐なし」の割合が有意にアプレピタント群で高かった。ただし，これはサブグループ解析である点に注意が必要である。わが国でも，二重盲検ではないことに留意する必要があるが，オキサリプラチンベースの抗がん薬を用いる大腸がん症例において，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの併用療法にアプレピタント/ホスアプレピタントの上乗せ効果を，全期間および遅発期における嘔吐制御割合で証明した第III相ランダム化比較試験（SENRI 試験）の報告がある。さらに，AC 療法を除外した中等度リスク対して第1 世代5-HT3受容体拮抗薬（オンダンセトロン，1～3 日目），デキサメタゾン（1日目のみ）の2 剤併用群に対してホスアプレピタント併用の効果を見たランダム化比較試験がある。7 割以上の患者においてカルボプラチン，オキサリプラチンを含むレジメンが使用されていた。ここでは対照群のオンダンセトロン（1～3 日目），デキサメタゾン（1日目のみ）の2 剤併用群に比べて，主要評価項目である完全嘔吐制御割合が3剤併用群で有意に高かった（77.1％ vs. 66.9％）。
Weekly パクリタキセル＋カルボプラチン療法 (21-28日間/1サイク
5-HT3受容体拮抗薬もしくはデキサメタゾンとの併用は，各単独療法と効果に差はなく，費用対効果において5-HT3受容体拮抗薬の有用性は疑わしいとされている（パロノセトロンはこの検討に含まれていない）。しかし，肝炎などでデキサメタゾンが使用できない場合は，5-HT3受容体拮抗薬を用いることもある。さらに遅発性嘔吐におけるパロノセトロン単独投与の有用性をdolasetron との比較で明らかにした第III相ランダム化比較試験の結果もあり，遅発性嘔吐に対するパロノセトロン単独使用は，現時点ではオプションの一つと考えられる（なお，ここでいう単独療法とは遅発性嘔吐に対するものであり，急性嘔吐に対する薬物療法に関しては を参照されたい）。5-HT3受容体拮抗薬と副腎皮質ステロイドは制吐効果，QOL 改善効果において同等であると報告した第III相ランダム化比較試験もある。MASCC/ESMO ガイドライン2016，ASCO ガイドライン2017 では，中等度リスク抗がん薬による遅発性嘔吐に対して，前述したパロノセトロンとデキサメタゾンの併用療法が推奨されている（参照）。
アントラサイクリン+シクロホスファミド併用(AC）療法においてアプレピタントを使用しない臨床試験のエビデンスから，2 日目以降のデキサメタゾンの上乗せ効果は証明されていない。さらにステロイドの副作用を減ずる目的で，AC 療法に対する2～3 日目のステロイド使用を行わないsteroid sparing という投与法は，ステロイド通常使用に対する非劣性が海外の第III相ランダム化比較試験で示されている。本邦でも，アプレピタント（またはホスアプレピタント）を併用した第III相試験において，AC療法を含む高度リスク抗がん薬に対するsteroid sparing が可能であることが示された14)。ただし使用された5-HT3受容体拮抗薬はパロノセトロンのみであることに留意する必要はある。したがって，AC 療法においては，steroid sparing は選択肢の一つとなる（→ 参照）。
アテゾリズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル、 ベバシズマブ ..
ASCO ガイドライン2017 によれば，遅発性嘔吐は，程度としては軽度なものが多いが，急性嘔吐の対処が不十分なときに起こりやすいとされる。治療としては副腎皮質ステロイド（経口デキサメタゾン）が推奨されており，メトクロプラミドや5-HT3受容体拮抗薬とも併用される。しかし，デキサメタゾンに加え5-HT3受容体拮抗薬を併用しても制吐効果の増強は得られない。さらに，急性嘔吐を認めた場合にはこれら2 剤を併用しても効果は不十分であるとされているため，抗がん薬の催吐性リスクや患者の状態に応じていずれか一方の使用にとどめるべきと思われる。
基本的に5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン6.6～9.9 mg を静注（8～12 mg を経口）の2 剤併用とするが，一部の抗がん薬（カルボプラチン，イホスファミド，イリノテカン，メトトレキサート等）を投与する場合にはアプレピタント125 mg 経口投与もしくはホスアプレピタント150 mg 静脈内投与の併用が推奨され，その際にはデキサメタゾンを減量（静注: 3.3～4.95 mg，経口: 4～6 mg）する（→参照）。また，わが国では400 例を超えるオキサリプラチン投与患者に対する第III相ランダム化比較試験が行われ，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用下において，アプレピタント/ホスアプレピタント群がコントロール群より全治療期間，特に遅発期の悪心・嘔吐の制御に優れることが示された。
3weeks-カルボプラチン／パクリタキセル療法の治療スケジュールを示した． ..
NCCN ガイドライン 2015 では，アプレピタントの代わりに多受容体作用抗精神病薬（MARTA）であるオランザピンをパロノセトロンとデキサメタゾンと3 剤併用で用いるオプションが示された。さらに同2017では，新たにアプレピタント（またはホスアプレピタント），パロノセトロン，デキサメタゾンの3剤併用にオランザピンを加えるレジメンも提示された。これらは，シスプラチンとAC療法を含む高度リスク抗がん薬投与に際し，オランザピンが，パロノセトロンとデキサメタゾン併用下においてアプレピタントと同等であることが示された第Ⅲ相ランダム化比較試験や，アプレピタント（またはホスアプレピタント），パロノセトロン，デキサメタゾンの3剤併用にオランザピンを加える有用性が示された第III相ランダム化比較試験の結果を受けている。ASCO ガイドライン2017 でもオランザピンを加えた4剤併用が推奨療法として追加された。オランザピンはわが国でも複数の臨床試験が行われた。オランザピンは公知申請により2017 年6 月から，他の制吐薬との併用において成人では5㎎ を1 日1 回経口投与（患者状態により最大1日10㎎ まで増量可能），最大6 日間を目安として先発品と一部の後発品で保険下にて使用が可能となった。本邦における推奨用量，使用方法については未だ検証段階であるため，適切な患者に慎重に投与することが望まれる。慎重投与すべき患者としては，糖尿病患者ならびに高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者であり，使用に際しては副作用の傾眠や血糖上昇に十分注意する。高齢者への投与も慎重に行うべきである。作用点が重複するドパミンD2 受容体拮抗薬ドンペリドン，メトクロプラミド，ハロペリドール，リスペリドンなどとの併用は勧められず，また，睡眠薬との併用には注意を要する。投与量に関してはランダム化第Ⅱ 相試験ではあるが，高度リスク抗がん薬投与に対し3剤併用に加えたオランザピン5 ㎎ と10 ㎎では遅発期の悪心・嘔吐の制御において同等であったとの報告もある。
NK1受容体拮抗薬であるアプレピタント125 mg 経口投与もしくはホスアプレピタント150 mg 静脈内投与と5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾン9.9 mg 静注（12 mg 経口）の3 剤併用が推奨される。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2 剤併用に比べ，アプレピタントを加えた3 剤を併用することで制吐作用の著しい改善が示されている～。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬（→ 参照）は，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，薬剤間またその投与経路によって効果に大きな差はなく，用量や投与回数の影響を受けないことから，抗がん薬投与開始前に必要量を単回投与とする。第2 世代5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロンは，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，急性嘔吐の予防効果は他薬剤と同等であるが，遅発性嘔吐の予防において優れている（→ 参照）。デキサメタゾンの用量（→ 参照）については，第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬との2 剤併用では13.2～16.5 mg を静注（16～20 mg を経口）とされてきたが，アプレピタントとの併用では，アプレピタントがCYP3A4 を阻害することによりデキサメタゾンの濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve; AUC）が増加するため，3 剤併用では9.9 mg 静注（12 mg 経口）に減量する。ただし，副腎皮質ステロイドが抗がん薬として投与されるCHOP 療法などではレジメン内のステロイドは減量してはならない。アプレピタントの投与期間は3 日間が推奨される。ホスアプレピタントはアプレピタントの水溶性を向上させたリン酸化プロドラッグであり，静脈内投与後に体内の脱リン酸化酵素によって速やかに活性本体であるアプレピタントに変換される。ホスアプレピタントはオンダンセトロン，デキサメタゾンとの3 剤併用でアプレピタントとの同等性が示されており，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用下での抗がん薬投与30 分前，150 mg の単回使用が推奨される。ただし，副作用として注射部位痛/発赤/血栓性静脈炎の頻度が高いことに留意すべきである。
＊1：化学療法はnab-パクリタキセル、パクリタキセル、もしくはゲムシタビン＋カルボプラチンのいずれか.
本ガイドラインの無断転載を禁止いたします。
転載等の利用に際しては、 日本乳癌学会ならびに金原出版宛に許諾申請のご送付をお願いいたします。
[PDF] カルボプラチン・パクリタキセル・ベバシズマブ 90分 day1
1サイクル：28日
投与日：ベバシズマブ day 1，15
：パクリタキセル day 1，8，15
【点滴静注】day 1，15
1．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
2．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．パクリタキセル90 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．生理食塩水50 mL 15分
5．ベバシズマブ10 mg／kg＋生理食塩水100 mL 90分（初回）
60分
（2回目以降。問題がなければ30分まで短縮可）
6．生理食塩水50 mL 15分
【点滴静注】day 8
1．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
2．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．パクリタキセル90 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．生理食塩水50 mL 15分
カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ療法は肺がん（肺癌） ..
1サイクル：ペムブロリズマブ 21または42日，パクリタキセル 28日
ペムブロリズマブ（3週毎の場合）
1サイクル：21日
投与日：day 1
【点滴静注】
1．生理食塩水50 mL 15分
2．ペムブロリズマブ200 mg＋生理食塩水50 mL 30分
3．生理食塩水50 mL 15分
ペムブロリズマブ（6週毎の場合）
1サイクル：42日
投与日：day 1
【点滴静注】
1．生理食塩水50 mL 15分
2．ペムブロリズマブ400 mg＋生理食塩水50 mL 30分
3．生理食塩水50 mL 15分
パクリタキセル（3週投与1週休薬）
1サイクル：28日
投与日：day 1，8，15
【点滴静注】
1．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
2．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．パクリタキセル90 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．生理食塩水50 mL 15分
(3 週毎)ペムブロリズマブ+パクリタキセル+カルボプラチン(3 週毎)
1サイクル：28日
投与日：day 1，8，15
【点滴静注】
1．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
2．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．パクリタキセル80 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．生理食塩水50 mL 15分
す。ペムブロリズマブは1週目に投与し、その後2週間お休みします。パクリタキセルとカルボプラチンは、週に1
現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。
[PDF] パクリタキセル：200mg/㎡ カルボプラチン：AUC（6） キイトルーダ
1サイクル：21日
投与日：トラスツズマブ day 1
パクリタキセル day 1，8，15
サイクル数：4（トラスツズマブは1年間）
【点滴静注】
1．トラスツズマブ初回8 mg／kg，2回目以降6 mg／kg＋生理食塩水250 mL 90分（初回）
30分（2回目以降）
2．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
4．パクリタキセル80 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
5．生理食塩水50 mL 15分
【点滴静注】day 8，15
1．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
2．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．パクリタキセル80 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．生理食塩水50 mL 15分
キイトルーダ＋パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法 患者プロトコール ..
1サイクル：21日
投与日：day 1
サイクル数：6（トラスツズマブは1年間）
【点滴静注】
1．トラスツズマブ初回8 mg／kg，2回目以降6 mg／kg＋生理食塩水250 mL 90分（初回）
30分（2回目以降）
2．5-HT3受容体拮抗型制吐薬＋デキサメタゾン6.6 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．ドセタキセル75 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．カルボプラチンAUC 6＋生理食塩水250 mL 60分
5．生理食塩水50 mL 15分
【内服】
アプレピタント125 mg day 1（化学療法薬投与60～90分前に内服），80 mg day 2，3（午前中に内服）
デキサメタゾン錠8 mg 分2 day 1夜～day 3朝（2日間）
群馬大学医学部附属病院においてカルボプラチンとパクリタキセルの治療を
経口抗がん薬における催吐性リスクについては，MASCC/ESMO ガイドライン2016 を参考に作成委員会内でコンセンサスを確認し, それ以外の薬剤については承認申請時のデータ，代表的な臨床試験の報告をもって に示すリスク分類とした。わが国で使用頻度の高いテガフール・ギメラシル・オテラシル（S-1）では，悪心の発現頻度は3～54％，Grade 3/4 は0.2～7.1％，嘔吐の発現頻度は14～28％，Grade 3/4 は1.2～4.3％と報告されており，軽度リスクに分類した。トリフルリジン・チピラシル（TAS-102）は悪心と嘔吐の発現頻度がそれぞれ48％，28％であることから中等度リスクに，アレクチニブは悪心の発現頻度が13％であり軽度リスクに分類した（→）。レンバチニブでは悪心の発現頻度が41%, Grade 3 が2.3％であり, 中等度リスクに分類した。
毎週パクリタキセル（PTX）+カルボプラチン（CBDCA）併用療法
1サイクル：7日
投与日：day 1
投与回数：12回
【点滴静注】
1．デキサメタゾン6.6 mg＋ファモチジン20 mg＋生理食塩水50 mL 15分
2．マレイン酸クロルフェニラミン10 mg＋生理食塩水50 mL 15分
3．パクリタキセル80 mg／m2＋生理食塩水250 mL 60分
4．生理食塩水50 mL 15分
ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法 (21日間/1
日本語
①同意取得時の年齢が満20歳以上である女性
②婦人科悪性腫瘍と診断されている症例
③化学療法未施行例
④婦人科悪性腫瘍に対するパクリタキセル・カルボプラチン療法を実施予定の症例